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Le Service de Pharmacologie et Toxicologie – CHU de Lyon comprend 5 unités fonctionnelles  :

 

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CRESIM

Optimisation des plans expérimentaux par simulation d’essais thérapeutiques dans les maladies rares CRESIM

[Equipe EMET: N. Bleyzac, C. Cornu, B. Kassaï, P. Nony, P. Reix]

Le projet CRESim (portée par P. Nony) est un projet Européen PrioMedChild. Il a pour objectif d’optimiser le choix du plan expérimental d’un essai clinique contrôlé randomisé dans la cadre des maladies rares et situations orphelines de traitement (Cornu et al. 2013). CRESim construit une plate-forme de modélisation/simulation d’essais cliniques (« cloud computing technology »)(Figure ci-dessous), à partir initialement de trois situations pathologiques : le syndrome de Dravet (forme rare d’épilepsie), le lymphome lymphoblastique à cellules T de l’enfant et la mucoviscidose. L’approche commune est une modélisation intégrative, par la construction et la connexion entre eux du modèle physiopathologique de la maladie, le modèle pharmacothérapeutique du traitement testé (i.e. relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (Ogungbenro et al. 2014)) et du modèle d’essai clinique utilisant un plan expérimental spécifique.

 

Le formalisme mathématique utilise pour la plupart des modèles considérés  des systèmes d’EDO et d’EDP. Les ambitions fortes du projet se déclinent aux plans :

1) scientifique : la modélisation intégrative pluridisciplinaire (cliniciens, physiopathologistes, pharmacologues, thérapeutes, mathématiciens, modélisateurs, numériciens et informaticiens) répond à des besoins très forts dans le domaine des maladies rares, avec le développement et la validation « in silico » de nouveaux critères de substitution, d’approches « théranostiques », permettant la mise en œuvre d’une médecine personnalisée ;

2) éducationnel, avec une dissémination des résultats vers les communautés scientifiques, l’industrie pharmaceutique et des biothérapies et les associations de patients ;

3) réglementaire : les résultats du projet CRESIM devraient modifier le positionnement de la modélisation/simulation dans les recommandations sur le développement des médicaments ;

4) de la Santé Publique : l’accélération attendue du processus de développement des médicaments orphelins, et l’amélioration du niveau de preuve disponible sur le rapport bénéfice risque associé à leur utilisation, devraient transformer le paysage des maladies rares et leur traitement.

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Collaboration avec l’équipe EMET

L’équipe d’Évaluation et Modélisation des Effets des Thérapeutiques  du LBBE, travaille en lien étroit avec notre plateforme, notamment pour l’optimisation du développement des thérapeutiques.

Le calcul des effectifs à inclure est devenu incontournable dans tout projet de recherche clinique. Il illustre concrètement en quoi une modélisation, le plus souvent très simple, permet d’optimiser les plans d’expérience, en recrutant le nombre adapté de patients. Les paramètres pris en compte sont les risques statistiques de faux positif ou faux négatif des conclusions, la taille de l’effet thérapeutique attendu, la variabilité du critère de jugement sur lequel l’effet sera mesuré.

La modélisation pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) est ancrée traditionnellement dans la culture des pharmacologues. Elle a été complétée par des approches populationnelles permettant de mieux appréhender la variabilité interindividuelle.

L’équipe EMET ajoute à cette culture la modélisation des maladies, selon des approches phénoménologiques ou mécanistiques, afin de modéliser complètement la thérapeutique (couple médicament – maladie). L’intégration du modèle thérapeutique complet dans des profils individuels multiples, réalisant des populations virtuelles théoriques ou réalistes, permet de simuler des essais cliniques, comme dans le projet CRESIM. L’ambition spécifique de CRESIM est l’aide au choix du plan d’expérience.

Le couplage modèle thérapeutique et population virtuelle réaliste est utilisé pour simuler l’impact de santé publique (lien vers article Ivanny) , valider de nouvelles stratégies thérapeutiques (doi: 10.1371/journal.pone.0017508, doi: 10.1371/journal.pone.0140793), ou explorer de nouvelles voies / cibles thérapeutiques (http://www.novadiscovery.com/).

 

 

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